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    本發明係有關4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異□唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的新穎晶體形式。更加具體而言，本發明係有關多晶型形式(多晶型形式I或多晶型形式II)和製備此等多晶型形式之方法，含有此等多晶型形式之組合物以及此等多晶型形式之用途。
    公开号:TW201300382A
    申请号:TW101117945
    申请日:2012-05-18
    公开日:2013-01-01
    发明作者:Toyoharu Numata；Hirohide Noguchi；Nobuaki Waizumi；Takashi Kojima
    申请人:Raqualia Pharma Inc；
    IPC主号:C07D413-00
    专利说明:
    4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異 唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的多晶型形式
    本發明係有關4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的新穎晶體形式。
    更加具體而言，本發明係有關多晶型形式(多晶型形式I和多晶型形式II)，以及製備此等多晶型的方法，含有此等多晶型的組合物，和此等多晶型的用途。
    4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸在WO2006/090224已揭示作為5-HT4受體拮抗劑，該5-HT4受體拮抗劑在治療或緩解由5-HT4受體活性，尤其是5-HT4受體激動活性媒介的疾病病症中有用，所述疾病病症例如，胃食道逆流疾病(GERD)，胃腸疾病，胃動力障礙，非潰瘍性消化不良，機能性消化不良(FD)，腸易激綜合症(IBS)，便秘，消化不良，食道炎，胃食道疾病，胃炎，噁心，中樞神經系統疾病，阿茨海默氏(Alzheimer)病，認知障礙，嘔吐，偏頭疼，神經疾病，疼痛，心血管疾病，心臟衰竭，心律不整，糖尿病以及呼吸暫停綜合症(參見，{非專利文獻1}TiPs,1992,13,141；{非專利文獻2}Ford A.P.D.W.等人，Med.Res.Rev.,1993,13,633；{非專利文獻3}Gullikson G.W.等人，Drug Dev.Res.,1992,26,405；{非專利文獻4}Richard M.Eglen等人，TiPS,1995,16,391；{非專利文獻5}Bockaert J.等人，CNS Drugs,1,6；{非專利文獻6}Romanelli M.N.等人，Arzheim Forsch./Drug Res.,1993,43,913；以及{非專利文獻7}Kaumann A.等人，Naunyn-Schmiedeberg’s.1991,344,150-59)。
    先前已知的在WO2006/090224中描述的製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的方法只製造了一種白色固體，該白色固體不是晶體或其他晶體形式的混合物。 (先前技術文獻) (專利文獻)
    {專利文獻1}WO2006/090224
    {專利文獻2}美國發明專利第6,106,864號
    {專利文獻3}WO 00/35298
    {專利文獻4}WO 91/11172
    {專利文獻5}WO 94/02518
    {專利文獻6}WO 98/55148。 (非專利文獻)
    {非專利文獻1}Bockaert J.等人，TiPs 13；141-45,1992。
    {非專利文獻2}Ford A.P等人，Med.Res.Rev.13：633-62,1993。
    {非專利文獻3}Gullikson G.W.等人，Drug Dev. Res.26；405-17,1992。
    {非專利文獻4}Richard M.Eglen等人，TiPs 16；391-98,1995。
    {非專利文獻5}Bockaert J.等人，CNS Drugs 1；6-15,1994。
    {非專利文獻6}Romanelli M.N.等人，Arzheim Forsch./Drug Res.,43；913-18,1993。
    {非專利文獻7}Kaumann A.J.等人，Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol.,344；150-59,1991。
    {非專利文獻8}Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack出版公司，1995)。
    {非專利文獻9}Expert Opinion in Therapeutic Patents,H(6),981-986，由Liang和Chen發表(2001)。
    {非專利文獻10}Tablets，卷1，由H.Lieberman和L.Lachman發表(Marcel Dekker，紐約，1980)。
    {非專利文獻11}Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14，由Verma等人發表(2001)。
    {非專利文獻12}J Pharm Sci,88(10),955-958,由Finnin和Morgan發表(1999年十月)。
    {非專利文獻13}Evrard,B.，等人，Journal of Controlled Release 96(3),403-410頁，2004。
    如本領域技術人員所熟知的，從包括藥物的劑型和製造在內的各個方面來說，在藥物研製中，理想的目標是找到或製備晶體或晶體形式(參見，Byrn S.R.等人，Solid-State Chemistry of Drugs第2版，3-43頁以及461-503頁，1999,SSCI,Inc.)。
    因此，自4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸這種化合物由Pfizer在2006年公開(WO2006/090224)以來，人們一直致力於尋找或製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的晶體或晶體形式。例如，諸如乙酸乙酯之類的酯類，諸如甲醇、乙醇和異丙醇之類的醇類，諸如乙腈之類的腈類，諸如二乙醚、MTBE(甲基叔丁基醚)之類的醚類，諸如丙酮和甲基乙基酮之類的酮類，諸如二氯甲烷和氯仿之類的鹵代烷烴被用作再結晶溶劑，但是上述此等溶劑均導致失敗。
    儘管作出這麼大的努力，但是還未識別4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸這種化合物的藥學上合適的晶體形式。
    如前所述，當以本領域技術人員常用的方式使用乙酸乙酯作為再結晶溶劑時，僅僅得到不成功的結果。在徹底和仔細研究後，本發明的發明人設法找出了使用乙酸乙酯製備晶體形式的非常特殊的且獨一無二的條件，該條件可提供上述化合物的非常期望的晶體形式(多晶型形式I)。
    如本發明的操作實施例中所公開的，將所述化合物的白色固體懸浮於乙酸乙酯中在40℃下持續1天並且在室溫下持續5天，從而得到多晶型形式I。本領域技術人員從未想到過這樣的結晶條件。
    另一晶體(多晶型形式II)也已從在特殊條件下獲得的多晶型形式I中獲得。多晶型形式I在110℃或更高溫度條件下轉化為多晶型形式II，但是當將多晶型形式II冷卻至室溫時，得到的多晶型形式II在諸如氮氣流之類的測量條件下轉變為多晶型形式I。本發明的發明人還發現在室溫下獲得多晶型形式II的條件。
    此外，一旦獲得晶體形式的晶種，那麼相同晶體形式可在小規模合成中容易地獲得。在大規模合成中，溫度控制對於製備藥學上合適的晶體形式而言是必要的。
    因此，本發明的目的在於提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的藥學上合適的晶體形式，該晶體形式可容易地，經濟地並且可再生地製備成用於具有諸如與穩定性和生物利用度相關的特徵之類的始終如一的性能特徵的藥物劑型中。本發明的目的還在於提供製備此等多晶型形式的方法，含有此等多晶型形式的組合物以及此等多晶型形式的用途。
    因此，本發明提供：
    [1]一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I，其由Cu-Ka放射線照射所獲得的粉末X-射線繞射圖譜(PXRD)包括2-θ°5.9，9.3，9.8，11.9，13.7，14.3，15.0，17.8，18.2-19.3，19.7，22.6，23.4-24.5和24.9 +/- 0.2位置的主峰；
    [2]如[1]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I，其中，進一步於差示掃描量熱分析(DSC)中，在約169℃展現吸熱現象。
    [3]如[1]或[2]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I，其中，紅外線(IR)光譜(KBr)顯示出2948，1723，1615，1535，1506，1437，1383，1366，1287，1262，1245，1180，1164，1120，1095，1059，1032，992，974，935，918，869，858，828，784，746，732，654和556+/-2cm-1位置的吸收譜帶。
    [4]一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II，其由Cu-Ka放射線照射所獲得的PXRD包括2-θ° 5.8，9.7，10.5，11.8，12.4，13.5，14.2，14.6-14.9，15.4，17.8，18.2，19.9-20.5，21.2，21.8，23.6，24.1和24.6+/-0.2位置的主峰。
    [5]如[4]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II，其中，進一步於DSC中，在約167℃至169℃展現吸熱現象。
    [6]如[4]或[5]中所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II，其中，紅外線(IR)光譜(KBr)顯示出2950，1724，1614，1534，1507，1438，1383，1366，1287，1262，1245，1180，1164，1121，1095，1059，1031，992，974，935，918，869，857，828，784，746，732，654和555+/-2cm-1位置的吸收譜帶。
    [7]一種藥物組合物，係包含[1]至[6]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式以及一種或一種以上藥學上可接受的賦形劑；
    [8]一種[1]至[6]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式之用途，係用於作為藥物。
    [9]申請專利範圍[1]至[6]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式或如[7]所述的藥物組合物之用途，係用在製備用於治癒性治療、緩解性治療或預防性治療由5-HT4受體活性媒介的疾病病症的藥物。
    [10]一種治療由5-HT4受體活性媒介的疾病病症之方法，係包括將有效量的如[1]至[6]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式或如[7]所述之藥物組合物投藥於需要這種治療的包括人類在內的動物。
    [11]一種製備[1]至[3]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I之方法，係包括從包含乙酸乙酯在內的有機溶劑中再結晶4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸之步驟。
    [12]一種製備[4]至[6]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II之方法，係包括將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸置於110℃或更高溫度之條件下之步驟。
    目前已出乎意料地發現，本發明的目的已被本發明實現，本發明的目的在於提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的晶體多晶型形式(稱為多晶型形式I和多晶型形式II)以及製備每個晶體的多晶型形式的富有創造性的方法。發現多晶型形式I和多晶型形式II比現有技術WO2006/090224中公開的白色固體更加穩定。此外，根據吸濕性，多晶型形式I和多晶型形式II這兩者具有超過現有技術WO2006/090224中公開的白色固體的明顯優勢。而且，發現本發明的多晶型形式可用於大規模合成。多晶型形式I和多晶型形式II這兩者為無水晶體形式，並且具有用於固體劑型研發的可接受的固態性質。
    因此，本發明提供晶體4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I，其由Cu-Ka放射線照射所獲得的粉末X-射線繞射圖譜(PXRD)包括2-θ°5.9，9.3，9.8，11.9，13.7，14.3，15.0，17.8，18.2-19.3，19.7，22.6，23.4-24.5和24.9 +/- 0.2位置的主峰；如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I進一步在差示掃描量熱分析(DSC)中，在約169℃展現吸熱現象；如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I，其紅外線(IR)光譜(KBr)顯示出在2948，1723，1615，1535，1506，1437，1383，1366，1287，1262，1245，1180，1164，1120，1095，1059，1032，992，974，935，918，869，858，828，784，746，732，654和556+/-2cm-1位置的吸收譜帶；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II，其由Cu-Ka放射線照射所獲得的粉末X-射線繞射圖譜(PXRD)包括2-θ°5.8，9.7，10.5，11.8，12.4，13.5，14.2，14.6-14.9，15.4，17.8，18.2，19.9-20.5，21.2，21.8，23.6，24.1和24.6 +/- 0.2位置的主峰；如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II進一步在差示掃描量熱分析(DSC)中，在約167℃至169℃顯現吸熱現象；以及如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II之紅外線(IR)光譜(KBr)顯示出在2950，1724，1614，1534，1507，1438，1383，1366，1287，1262，1245，1180，1164，1121，1095，1059，1031，992，974，935，918，869，857，828，784，746，732，654和555+/-2cm-1位置的吸收譜帶。
    本發明的又一方面在於提供本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式作為藥物之用途。
    本發明的再一方面在於提供本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式在製備用於治療顯示出需要5-HT4受體拮抗劑的任何疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於治癒性治療、預防性治療或緩解性治療下述疾病的藥物中的用途，所述疾病為：胃食道逆流疾病(GERD)，胃腸疾病，胃動力障礙，非潰瘍性消化不良，機能性消化不良(FD)，腸易激綜合症(IBS)，便秘，消化不良，食道炎，胃食道疾病，胃炎，噁心，中樞神經系統疾病，阿茨海默氏病，認知障礙，嘔吐，偏頭疼，神經疾病，疼痛，心血管疾病，心臟衰竭，心律不整，糖尿病以及呼吸暫停綜合症。
    作為其他的方面，本發明提供用於治療顯示出需要5-HT4受體拮抗劑的任何疾病的方法，尤其是治癒性治療、預防性治療或緩解性治療胃食道逆流疾病(GERD)，胃腸疾病，胃動力障礙，非潰瘍性消化不良，機能性消化不良(FD)，腸易激綜合症(IBS)，便秘，消化不良，食道炎，胃食道疾病，胃炎，噁心，中樞神經系統疾病，阿茨海默氏(Alzheimer)病，認知障礙，嘔吐，偏頭疼，神經疾病，疼痛，心血管疾病，心臟衰竭，心律不整，糖尿病以及呼吸暫停綜合症的方法，所述方法包括將治療有效量的本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式投藥於需要這種治療的包括人類在內的動物。
    本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式在全身性治療由5-HT4受體活性媒介的疾病病症中有用。
    本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式還可在治療下列疾病或病症中有用，所述疾病或病症選自：胃食道逆流疾病(GERD)，胃腸疾病，胃動力障礙，非潰瘍性消化不良，機能性消化不良(FD)，腸易激綜合症(IBS)，便秘，消化不良，食道炎，胃食道疾病，胃炎，噁心，中樞神經系統疾病，阿茨海默氏病，認知障礙，嘔吐，偏頭疼，神經疾病，疼痛，心血管疾病，心臟衰竭，心律不整，糖尿病以及呼吸暫停綜合症。
    用於製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成路徑在WO2006/090224和下面的實施例部份描述。
    4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I可經由從4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的乙酸乙酯溶液中結晶來製備。
    包括乙酸乙酯在內的有機溶劑可用於結晶多晶型形式I。較佳地，可與乙酸乙酯混合的溶劑的例子包括選自下列的一種或一種以上溶劑：水，諸如甲醇、乙醇和丙醇之類的醇類，諸如二乙醚、叔丁基甲基醚、二氧六環和四氫呋喃之類的醚類，諸如己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯和二甲苯之類的烴類，諸如丙酮和甲基乙基酮之類的酮類，諸如二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺之類的醯胺類以及諸如二甲基亞碸之類的亞碸類。
    再結晶時的溫度降低速度取決於化合物的濃度，在濃度約0.1mg/mL至約200mg/mL時，再結晶時的溫度降低速度通常低於100℃/小時。較佳地，低於50℃/小時，更佳地低於20℃/小時，以及最佳地低於5℃/小時可用於再結晶。
    本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基]-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式可單獨投藥或可與一種或一種以上其它藥物合併(或作為其組合)投藥。通常，它們可作為與一種或一種以上藥學上可接受的賦形劑結合的劑型投藥。本文使用術語“賦形劑”描述除了本發明的化合物之外的任何成份。賦形劑的選擇很大程度上取決於諸如特定的投藥模式、賦形劑在溶解性和穩定性方面的作用以及劑型的性質之類的因素。
    因此，作為本發明的又一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)-哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式和一種或一種以上合適的賦形劑。所述組合物適於治療由5-HT4受體活性媒介的疾病病症。
    本文使用的術語“多晶型形式”包括多晶型形式I和/或多晶型形式II。
    本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I的重量純度不受限制，但是較佳地，基本上純的多晶型形式可用於本發明的特定實施方式。
    為了避免引起疑問，片語“基本上純的”用於本文時是指至少90重量%純度。更佳地，“基本上純的”是指至少95重量%純度以及最佳地，是指至少98重量%純度。
    本文提到的“治療”包括治癒性的、緩解性的和預防性的治療。
    對於非人類的動物投藥而言，本文使用的術語“藥學上的”可由“獸藥的”來代替。
    適於遞送本發明的多晶型形式的藥物組合物和製備方法對於本領域技術人員而言是顯而易見的。此等組合物和製備方法可在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack出版公司，1995)中找到。 口服投藥
    本發明的多晶型形式可口服投藥。口服投藥可包括吞咽，以使得化合物進入胃腸道，和/或頰部投藥、舌投藥或舌下投藥，由此化合物直接從嘴進入血流。
    適於口服投藥的劑型包括諸如片劑之類的固體、半固體和液體系統；含有多個顆粒或含有納米顆粒、液體或粉末的軟膠囊或硬膠囊，口含片(包括液體填充的)，咀嚼物，膠體，快速分散劑型，薄膜，卵形劑，噴霧劑和頰部貼片/黏膜黏著貼片。
    液體劑型包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此等劑型可用作軟膠囊或硬膠囊(例如，由凝膠或羥丙基甲基纖維素製備的)中的填充劑並且通常包含載體和一種或一種以上乳化劑和/或懸浮劑，所述載體例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油。液體劑型還可經由固體的再溶解來製備，例如，將小袋中的固體再溶解。
    本發明的多晶型形式還可用於快速溶解劑型，快速崩解劑型中，例如，由Liang和Chen(2001)發表的Expert Opinion in Therapeutic Patents,H(6),981-986中所描述的那些劑型。
    對於片劑劑型而言，基於劑量，藥物可佔劑型的1重量%至80重量%，更典型地，可佔劑型的5重量%至60重量%。除了藥物之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預凝膠化的澱粉和藻酸鈉。通常，崩解劑佔劑型的1重量%至25重量%，較佳地，5重量%至20重量%。
    黏合劑通常用於為賦予片劑黏合性質。合適的黏合劑包括微晶纖維素、凝膠、糖、聚乙二醇、天然的和合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預凝膠化的澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，例如，乳糖(一水乳糖、噴霧乾燥的一水乳糖、無水乳糖，等等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸氫鈣二水合物。任選地，片劑還可包含表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)和助流劑(例如，二氧化矽和滑石)。當存在表面活性劑和助流劑時，表面活性劑可佔片劑的0.2重量%至5重量%，助流劑可佔片劑的0.2重量%至1重量%。
    片劑通常還含有潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常佔片劑的0.25重量%至10重量%，較佳地佔0.5重量%至3重量%。
    其他可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。
    示例性的片劑包含高達約80%的藥物，約10重量%至約90重量%的黏合劑、約0重量%至約85重量%的稀釋劑、約2重量%至約10重量%的崩解劑以及約0.25重量%至約10重量%的潤滑劑。
    片劑混合物可被直接壓縮或經由滾輪壓縮以形成片劑。可選地，在壓片前，片劑混合物或混合物的一部份可為濕的、乾的或熔化成粒的、熔化凝固的或擠壓的。最終的劑型可包括一或多層並且可為經包覆的或未經包覆的，其甚至可被膠囊封裝。
    片劑劑型在由H.Lieberman和L.Lachman發表的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，卷1(Marcel Dekker，紐約，1980)中討論。
    人類或獸用可口服消耗的膜通常為柔軟的、可水溶或水可膨脹的薄膜劑型，該薄膜劑型可快速溶解或黏膜黏著並且通常包含根據本發明的多晶型形式，成膜聚合物，黏合劑，溶劑，潤濕劑，增塑劑，穩定劑或乳化劑，黏度改性劑和溶劑。劑型的一些成份可發揮一種以上的作用。
    本發明的多晶型形式可為水可溶的或不溶的。水可溶的化合物通常佔溶質的1重量%至80重量%，更典型地，佔溶質的20重量%至50重量%。可溶性較小的化合物可構成組合物的較大部份，典型地，高達溶質的88重量%。可選地，本發明的多晶型形式可為多顆粒小球的形式。
    成膜聚合物可選自天然的多糖，蛋白質或合成的親水膠體並且通常為0.01重量%至99重量%，更加通常地，為30重量%至80重量%。
    其他可能的成份包括抗氧化劑，著色劑，調味劑和風味增強劑，防腐劑，唾液刺激劑，冷卻劑，共溶劑(包括油)，潤膚劑，膨脹劑，消泡劑，表面活性劑和味道掩蔽劑。
    根據本發明的薄膜通常經由對塗覆在可剝離的背板或紙上的薄的含水膜進行蒸發乾燥來製備。
    這可在乾燥箱或烘乾隧道中進行，通常在組合的塗佈機烘乾機中進行或經由冷凍乾燥或真空處理來進行。
    口服投藥的固體劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程式釋放。
    用於本發明的目的的合適的改良的釋放劑型在美國專利第6,106,864號中描述。其他合適的釋放技術(例如，高能分散)以及滲透性的顆粒和包覆的顆粒的詳細描述在由Verma等人發表的Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。使用口香糖實現控制釋放在WO00/35298中描述。 腸胃外投藥
    本發明的多晶型形式還可投藥直接進入血流，肌肉或內臟器官中。用於腸胃外投藥的合適的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內和皮下。用於腸胃外投藥的合適的設備包括針(包括微針)注射器，無針注射器和輸注技術。
    腸胃外劑型通常為水性溶液，所述水性溶液可含有諸如鹽、糖類和緩沖劑(較佳地pH為3至9)之類的賦形劑，但是對於一些應用而言，所述腸胃外劑型可更加合適地配製成無菌非水性溶液或與諸如無菌無熱原的水之類的合適載體合併使用的乾燥的形式。
    例如經由冷凍真空乾燥法在無菌條件下製備腸胃外劑型可使用本領域技術人員熟知的標準製藥技術容易地完成。
    用於腸胃外投藥的劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放，持續釋放，脈衝釋放，控制釋放，靶向釋放和程式釋放。因此，本發明的多晶型形式可配製成用於投藥的懸浮液或固體、半固體或觸變性液體作為提供活性化合物的改良的釋放的輸入儲藏庫。此等劑型的例子包括經藥物包覆的支架和半固體以及含有負載了藥物的聚丙交酯乙交酯(專利文獻GA)微球的懸浮液。 局部投藥
    本發明的多晶型形式還可局部投藥，皮膚(皮內)投藥或經皮投藥於皮膚或黏膜。用於該目的的典型的劑型包括膠體、水凝膠、洗液、溶液、霜劑、軟膏、隔離劑、敷料劑、泡沫、薄膜、皮膚貼片、晶片、埋植劑、海綿、纖維、繃帶和微乳液。也可使用脂質體。典型的載體包括乙醇、水、礦物油、液體凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。滲透促進劑可被併入-參見，例如，J Pharm Sci,88(10),955-958，由Finnin和Morgan發表(1999年十月)。
    局部投藥的其他方法包括經由電穿孔，離子電滲，超聲透入，超聲促滲和微針或無針(例如Powder ject®，Bioject®，等等)注射遞送。局部投藥還可使用諸如透皮離子電滲貼片之類的貼片來實現。
    用於局部投藥的劑型可配製為立即釋放和/或改良的釋放。改良的釋放劑型包括延遲釋放，持續釋放，脈衝釋放，控制釋放，靶向釋放和程式釋放。
    本發明的多晶型形式還可鼻內投藥或經由吸入投藥，典型地，以乾粉吸入器中的乾燥粉末的形式(可單獨或作為混合物，例如，在含有乳糖的乾燥混合物中，或作為混合成份的顆粒，例如，與諸如卵磷脂之類的磷脂混合)投藥，作為壓力容器，泵，噴霧器，噴射器(較佳地，使用電流體力學產生非常細的霧的噴霧器)或霧化器中的噴霧劑投藥(與合適的推進物一同使用或不使用，合適的推進物例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，或者作為滴鼻劑投藥。對於鼻內使用而言，粉末可包含生物黏附劑，例如，殼聚糖或環糊精。
    壓力容器、泵、噴霧器、噴射器或霧化器包含根據本發明的多晶型形式的溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液包含，例如，乙醇、乙醇水溶液或用於活性劑的分散、增溶或延長釋放的合適的可選的試劑，作為溶劑的推進物和任選的表面活性劑，所述表面活性劑例如，山梨糖醇酐三油酸酯，油酸或低聚乳酸。
    在用於乾燥粉末或懸浮劑型中之前，藥物產品被微粉化至適於通過供吸入遞送的尺寸(通常小於5微米)。這可經由任何合適的粉碎方法實現，例如，螺旋噴射研磨，流化床噴射研磨，形成納米顆粒的超臨界流體處理，高壓均化作用或噴霧乾燥。
    在吸入器或吹入器中使用的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製成的)，起泡劑和藥筒可配製成含有本發明的化合物，諸如乳糖或澱粉之類的合適的粉體基料以及諸如白氨酸，甘露醇或硬脂酸鎂之類的性能改良劑的粉末混合物。乳糖可為無水的或單水合的形式，較佳地為後者。其他合適的賦形劑包括葡聚糖，葡萄糖，麥芽糖，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖和海藻糖。
    用於在噴霧器中使用電流體力學生成非常細的霧的合適的溶液劑型可包括每次推進1微(μg)至20毫克(mg)的本發明的化合物，並且推進體積可為1微升至100微升。典型的劑型可包括根據本發明的多晶型形式，丙二醇，無菌水，乙醇和氯化鈉。可替代丙二醇使用的可選的溶劑包括甘油和聚乙二醇。
    諸如薄荷腦和左薄荷腦之類的合適的調味劑或諸如糖精或糖精鈉之類的甜味劑可加至意在吸入/鼻內投藥的本發明的該等劑型中。
    用於吸入/鼻內投藥的劑型可使用例如專利文獻GA配製成立即釋放和/或改良的釋放用。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程式釋放。
    在乾粉吸入器和氣溶膠的情況下，劑量單位經由閥的方式來確定，所述閥遞送計量的量。根據本發明的單位通常安排成投藥含有1微克至20毫克化合物A的計量劑量或“噴量(puff)”。總的每日劑量通常為1微克至100毫克，該劑量可以單次劑量投藥，或者更加通常地可分為全天多個劑量。 直腸/陰道內投藥
    本發明的多晶型形式可直腸或陰道投藥，例如以栓劑、子宮套或灌腸劑的形式投藥。可可脂為傳統的栓劑基料，但是可使用合適的各種可選的栓劑基料。
    用於直腸/陰道投藥的劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放用。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程式釋放。 眼部/耳部投藥
    本發明的多晶型形式還可直接投藥於眼部或耳部，典型地以微粉化懸浮液的液滴或等滲的經pH調節的無菌鹽水溶液的液滴的形式投藥。適於眼部和耳部投藥的其他劑型包括軟膏劑、凝膠、生物可降解的(例如，可吸收的凝膠、海綿、膠原蛋白)和非生物可降解的(例如，矽樹脂)埋植劑、晶片、水晶體和顆粒或囊泡體系(例如，類脂囊泡或脂質體)。諸如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如，吉蘭糖膠)之類的聚合物可與諸如苯紮氯銨之類的防腐劑合併在一起。此等劑型還可經由離子電滲來遞送。
    用於眼部/耳部投藥的劑型可被配製成立即釋放和/或改良的釋放用。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放或程式釋放。 其他技術
    本發明的多晶型形式可與可溶的大分子實體(例如，環糊精及其合適的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)結合，以改善其溶解性、溶解速度、味道掩蔽、生物利用度和/或在上述投藥模式中的任一種中使用的穩定性。
    例如，發現藥物環糊精複合物通常在大多數劑型和投藥途徑中有用。可使用包合物和非包合物這兩種。作為直接與藥物絡合的一種選擇，環糊精可用作輔助添加劑，即，作為載體、稀釋劑或增溶劑。通常用於此等目的的大多數環糊精為α-、β-和γ-環糊精，此等環糊精的例子可在國際專利申請WO 91/11172，WO 94/02518，WO 98/55148和Evrard,B.，等人，Journal of Controlled Release 96(3),403-410頁，2004中找到。 劑量
    對於治療或預防胃腸疾病而言，本發明的多晶型形式的合適的劑量水準為約0.0001mg/天至1000mg/天活性化合物，較佳地為約0.001mg/天至100mg/天活性化合物，並且更加較佳地為約0.005mg/天至50mg/天活性化合物。化合物可以每天一次至四次的方案投藥。然而，在一些情況下，可使用此等限制之外的劑量。
    此等劑量基於體重為約60kg至70kg的一般人類受治者。內科醫生能夠容易地確定體重在該範圍之外的受治者的劑量，例如，嬰兒和老人。為了避免產生疑問，本文中所提到的“治療”包括治癒性、緩解性和預防性治療。
    任選地，本發明的多晶型形式還可與另一藥學上的活性化合物合併，或與兩種或兩種以上其他藥學上的活性化合物合併，尤其在治療由5-HT4受體活性媒介的疾病病症方面。例如，如上所定義的，本發明的多晶型形式與一種或一種以上藥劑及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物合併可同時投藥、順序投藥或分開投藥，所述一種或一種以上藥劑選自：-類鴨片鎮痛藥，例如，嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、羥甲左嗎喃、烯丙左嗎喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丙氧酚、納美芬、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾菲、布托啡諾、納布啡或戊唑辛；-非甾體類抗炎藥物(NSAID)，例如，阿司匹林、雙氯高滅酸、二氟尼柳、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯沙酸、氟聯苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧沙拉嗪、惡丙嗪、苯基丁氮酮、吡羅昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；-巴比妥類鎮靜劑，例如，異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；-具有鎮靜作用的苯二氮，例如，氯氮卓、氯卓酸鹽、苯甲二氮卓、氟胺安定、蘿拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖；-具有鎮靜作用的H1拮抗劑，例如，苯海拉明、吡拉明、異丙嗪、氯屈米或氯環嗪；-鎮靜劑，例如，格魯米特、甲丙氨酯、安眠酮或氯醛比林；-骨骼肌肉鬆弛劑，例如，巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環苯紮林、美索巴莫或奧芬那君；-NMDA受體拮抗劑，例如，右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、克他命、美金剛、吡咯並喹啉奎寧，順-4-(膦醯基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDex®，嗎啡和右美沙芬的組合劑型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑在內的perzinfotel，例如，艾芬地爾、曲索羅地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；-α-腎上腺素，例如，多沙唑嗪、坦舒羅新、氯壓定、胍法新、右美托咪定、莫達非尼或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；-三環抗抑鬱劑，例如，地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；-抗驚厥劑，例如，卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸鹽；-速激肽(NK)拮抗劑，具體為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如，(α R,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮雜萘-6-13-二酮(TAK-637)，5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)，阿瑞匹坦，拉奈匹坦，達匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；-毒蕈堿拮抗劑，例如，奧昔布寧、托特羅定、丙哌凡林、曲司氯銨、達非那新、索非那新、替米維林和異丙托銨；-COX-2選擇性抑制劑，例如，塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或羅美昔布；-煤焦油鎮痛劑，具體而言為，撲熱息痛；-精神抑制藥，例如，氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、甲硫噠、美索達嗪、三氟啦嗪、氟非那嗪、氯氮平、奧氮平、利哌酮、齊拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌羅匹隆、雷氯必利、佐替平、百芬普那(bifeprunox)、阿莫沙平、鹽酸魯拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、帕林多利(palindore)、依利色林、奧沙奈坦、利莫那班、美蘭那坦、Miraxion®或沙立佐坦；-辣椒素受體激動劑(例如，樹膠脂毒素)或拮抗劑(例如，辣椒平)；-暫態受體潛在陽離子通道亞型(V1，V2，V3，V4，M8，A1)激動劑或拮抗劑；-β-腎上腺素，例如，普萘洛爾；-局部麻醉劑，例如，美西律；-皮質類固醇，例如，地塞米松；-5-HT受體激動劑或拮抗劑，具體為5-HT1B/1D激動劑，例如，依立曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利紮曲坦；-5-HT2A受體拮抗劑，例如，R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；-膽鹼能(煙鹼酸)鎮痛劑，例如，伊普尼可林(TC-1734)，(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)，(R)-5-(2-氮雜環丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或尼古丁；-Tramadol®
    -PDEV抑制劑，例如，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌基-磺醯基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)，(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡並[2’,1’：6,1]-吡啶並[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非)，2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌-1-基-1-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-酮(伐地那非)，5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮，5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮，4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧醯胺，3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；-α-2-δ配體，例如，加巴噴丁、普加巴林、3-甲基加巴噴丁、(1α，3α，5α)(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(3S,5R)-3胺基甲基-5甲基-庚酸，(3S,5R)-3胺基-5甲基-庚酸，(3S,5R)-3胺基-5甲基-辛酸，(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸，(2S,4S)-4-(3-氟代苄基)-脯氨酸，[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸，3-(1-胺基甲基-環己基甲基)-4H-[1,2,4]惡二唑-5-酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺；(3S,4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸，(3S,5R)-3胺基甲基-5甲基-辛酸，(3S,5R)-3胺基-5甲基-壬酸，(3S,5R)-3胺基-5甲基-辛酸，(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸以及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸；-大麻素；-促代謝谷氨酸亞型1受體(mG1uR1)拮抗劑；-血清素再吸收抑制劑，例如，舍曲林，舍曲林代謝物去甲基舍曲林，氟西汀，諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝物)，氟伏沙明，帕羅西汀，西酞普蘭，西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭，依他普侖，d,1-氟苯丙胺，苯哌甲氧苯，伊福西汀，氰基度硫平，利托西汀，達泊西汀，奈法唑酮，西克拉明和曲拉唑酮，-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如，馬普替林，洛非帕明，米氮平，羥丙替林，非唑拉明，托莫西汀，米塞林，安非他酮，安非他酮代謝物羥基安非拉酮，諾米芬新和維洛沙嗪(Vivalan®)，尤其是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如，瑞波西汀，具體為(S,S)-瑞波西汀。
    -雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如，文拉法辛，文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛，氯米帕明，氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明，度洛西汀，米那普倫和丙咪嗪；-可誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱氨酸，S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二側氧基-L-半胱氨酸，S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸，(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸，2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯代-3-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯代苯基腈，(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇，2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈，2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯代苯基腈，N-[4-[2-(3-氯苄基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，或胍基乙基二硫化物；-乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，例如，多奈呱齊；-前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，例如，N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；-白三烯B4拮抗劑；例如，1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環戊烷羧酸(CP-105696)，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；-5-脂加氧酶抑制劑，例如，齊留通，6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)，或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)，1,4-苯醌(CV-6504)；-鈉通道阻斷劑，例如，利多卡因；-鈣通道阻斷劑，例如，齊考諾肽，唑尼沙胺，米貝地爾；-5-HT3拮抗劑，例如，昂丹司瓊；-化療藥物，例如，奧沙利鉑，5-氟尿嘧啶，瘤可維，紫杉酚；-降鈣素基因相關肽(CGRP)拮抗劑；-血管舒緩激肽(BK1和BK2)拮抗劑；-電壓門控鈉依賴性通道阻斷劑(Nav1.3,Nav1.7,Nav1.8)；-電壓依賴性鈣通道阻斷劑(N-型，T-型)；-P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑；-酸敏感離子通道(ASIC1a,ASIC3)拮抗劑。
    在治療中，此等組合提供顯著的優勢，包括協同活性。
    組合的藥物和試劑盒
    本發明的一種實施方式為本發明的多晶型形式和用於胃腸疾病的藥物的組合。根據本發明的“組合”可表示為“固定組合”或“部件組合的試劑盒”。“固定組合”定義為其中(i)至少一種用於胃腸疾病的藥物和(ii)多晶型形式存在於一個單元中的組合。“部件組合的試劑盒”定義為其中(i)至少一種用於胃腸疾病的藥物和(ii)多晶型形式存在於一個以上單元中的組合。“部件組合的試劑盒”中的成份可同時投藥，順序投藥或分開投藥。用於胃腸疾病的藥物與根據本發明使用的多晶型形式的摩爾比例為1：100至100：1，例如1：50至50：1或1：20至20：1或1：10至10：1。兩種藥物可以相同的比例分開投藥。酸分泌抑制劑的例子為其他5-HT4激動劑，質子泵抑制劑，H2受體拮抗劑和用於IBS或便秘的藥物。此等例子為H2阻斷劑(例如西咪替丁，雷尼替丁)和質子泵抑制劑(例如，吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑(例如奧美拉唑，艾美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑)或相關物質(例如，來明拉唑))。
    本發明延伸為在治癒性、預防性或緩解性治療由5-HT4受體活性媒介的疾病病症中同時使用，分開使用或順序使用的含有4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I和/或多晶型形式II以及一種或一種以上治療劑的組合，所述治療劑例如上面列舉的那些。 {實施例}
    下面的實施例僅供參考。 分析 粉末X-射線繞射(PXRD)
    PXRD分析由使用Cu-Ka放射線的Rigaku RINT-TTR X射線粉末繞射儀進行。樣品還可經由使用不同溫度樣品架的附件在高溫度/低溫度條件下測量。儀器裝配有細焦X-射線管。管電壓和電流分別設置為50kV和300mA。發散和散射狹縫設置為0.25°，並且接收狹縫設置為0.15mm。繞射的放射線經由NaI閃爍探測器檢測。以4°/min(步長0.02°)的速度從3 2θ°至40 2θ°使用θ-2θ連續掃描。分析矽標準品以檢查機器準線。收集資料並使用Rigaku X-射線系統進行分析。經由將樣品置於鋁樣品架中來製備用於分析的樣品，在資料獲取過程中所述鋁樣品架以60rpm的速度水平旋轉。 熱重分析法/差示熱分析法(TG/DTA)
    TG/DTA使用Seiko 6200R系統進行。將樣品置於鋁TG/DTA盤中。每個樣品在氮氣吹掃的條件下以5℃/min的速度加熱，直至最終溫度為300℃。報導的值為整數，因此，報導的值應被認為是近似值。 差示掃描量熱分析(DSC)
    DSC分析使用Seiko DSC 6200R或Mettler Toledo DSC822來進行。將樣品置於鋁DSC盤中並且準確稱重。用蓋子將盤蓋上，然後捲起。每個樣品在氮氣吹掃的條件下以5℃/min的速度加熱，直至最終溫度為220℃或200℃。銦金屬被用作校正標準。報導的值為整數，因此，報導的值應被認為是近似值。 FT-IR光譜
    在裝配有黑色塗層加熱絲光束源，塗佈鍺的溴化鉀(KBr)分光器和高靈敏度熱電探測器(DLATGS)的Shimadzu IRPrestage-21(FT-IR)光譜儀上獲得紅外光譜。每個光譜代表在4cm-1光譜解析度條件下收集的40共疊加(co-added)掃描。樣品的製備包括放置KBr圓盤，所述KBr圓盤經由樣品和KBr製備。背景資料集經由沒有樣品的空白KBr圓盤獲得。Log MR(R=反射係數)光譜經由獲取這兩個資料集彼此之間的比例獲得。波長校準使用聚苯乙烯進行。報導的值為整數，因此，報導的值應被認為是近似值。 經由動態蒸汽吸附分析(DVS)的吸濕性研究
    吸濕性研究使用表面測量系統DVS-1來進行。將樣品置於儀器中的微量天平上。在25℃，0%濕度環境下乾燥樣品之後，相對濕度在5%RH的增量條件下提高至95%RH，在每一步保持樣品直至達到平衡。在吸附迴圈完成之後，使用相同的步驟(解吸附迴圈)將樣品乾燥至10%RH。在吸附/解吸附迴圈過程中監測重量變化，從而測定樣品的吸濕性。 實施例1：
    根據常規方法製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸
    在70℃條件下，攪拌4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(89mg,0.18mmol,PCT WO2006090224實施例1，步驟5)的四氫呋喃(1mL)溶液、甲醇(1mL)溶液和2 N氫氧化鈉水溶液(1 mL)的混合物持續17小時。所述混合物用2N鹽酸(1mL)中和並且過濾形成的沉澱。用二乙醚研碎沉澱物，從而得到50mg(58%)白色固體標題化合物。
    1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.59(1 H，dd，J=8.1，8.4 Hz)，7.25(1 H，d，J=8.4 Hz)，6.94(1 H，d，J=8.1 Hz)，4.93(2 H，q，J=8.7 Hz)，4.19(2H，d，J=5.9 Hz)，3.75-3.62(2 H，m)，3.48-3.30(2 H，m)，2.90-2.74(2 H，m)，2.50(2 H，s)，2.29-2.13(2 H，m)，1.94-1.23(9 H，m)。
    沒有觀察到CO2H的信號。
    MS(ESI)m/z：473(M+H)+,471(M-H)-.
    IR(KBr)ν：2950，1617，1527，1188，1113cm-1.
    C22H27N2O6F3的理論值：C，55.93；H，5.76；N，5.93。實際值：C，55.72；H，5.78；N，5.80。 實施例2：
    4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I的製備
    經由超聲處理和渦旋混合將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(40mg,0.085 mmol)的混合物溶於1,4-二氧六環(2mL)中，然後在-40℃的冰箱中冷凍數小時。在真空中過夜乾燥得到的混合物，從而得到冷凍乾燥的無定形固體。將乙酸乙酯(0.8mL)加至樣品中並且將混合物加熱至65℃以溶解。將得到的溶液在三天中逐漸冷卻至室溫。經由過濾收集沉澱並乾燥，從而得到27mg白色固體。然後將一部份白色固體懸浮於乙酸乙酯中在40℃下持續1天並且在室溫下持續5天，從而得到4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的晶體形式。
    在1H-NMR和MS光譜中觀察到相同的信號。
    m.p.(DSC起始)：169℃.
    由PXRD得到的結晶度：結晶(第2圖)。2-θ°：5.9，9.3，9.8，11.9，13.7，14.3，15.0，17.8，18.2-19.3，19.7，22.6，23.4-24.5和24.9位置的主峰。每個峰具有+/- 0.2的誤差幅度。
    IR(KBr)ν：2948,1723,1615,1535,1506,1437,1383,1366,1287,1262,1245,1180,1164,1120,1095,1059,1032,992,974,935,918,869,858,828,784,746,732,654和556 cm-1.每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度。
    C22H27N2O6F3的理論值：C，55.93；H，5.76；N，5.93。實際值：C，56.10；H，5.75；N，5.99。 實施例3：
    4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I的製備
    將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(1.326 kg,2.807 mol，白色固體)的乙酸乙酯的漿狀物(18.564L)在70℃下溶解。在35分鐘內將溶液冷卻至64℃，並將200mg多晶型形式I的晶種(0.423mmol)加至混合物中。在5小時內將混合物冷卻至40℃並在該溫度下攪拌14.5小時。在6小時內該漿狀物逐漸冷卻至19℃並且在該溫度下攪拌混合物持續46小時。通過過濾收集形成的沉澱，並且用2.0L乙酸乙酯洗滌濾餅。在50℃，減壓條件下乾燥濾餅，從而得到1.140kg(86%)期望的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的晶體形式。
    C22H27N2O6F3的理論值：C，55.93；H，5.76；N，5.93。實際值：C，55.76；H，5.74；N，5.85。
    其他分析資料與上面的實施例2中的那些資料相同。 實施例4：
    4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II的製備 製備方法1)
    多晶型形式I在約110℃下開始轉變為多晶型形式II。 製備方法2)
    將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I(5mg)置於PXRD的溫度變化樣品架上，並且使樣品架的溫度上升至120℃保持10分鐘，然後，在無氮氣流吹向樣品架的條件下冷卻至室溫，從而得到4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II。多晶型形式II的轉化經由現場監測PXRD光譜來確定。
    m.p.(DSC起始)：167℃.
    由PXRD得到的結晶度：結晶(第3圖)。2-θ°5.8，9.7，10.5，11.8，12.4，13.5，14.2，14.6-14.9，15.4，17.8，18.2，19.9-20.5，21.2，21.8，23.6，24.1和24.6位置的主峰。每個峰具有+/- 0.2的誤差幅度。
    IR(KBr)ν：2950，1724，1614，1534，1507，1438，1383，1366，1287，1262，1245，1180，1164，1121，1095，1059，1031，992，974，935，918，869，857，828，784，746，732，654和555 cm-1。每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度。 實施例5：
    在經由動態蒸汽吸附(DVS)分析的吸濕性研究中，多晶型形式I在90%相對濕度(RH)，25℃條件下吸收少於0.2wt%。另一方面，現有技術WO2006/090224中公開的白色固體在85%RH和90%RH條件下分別吸收1.2wt%和5.5wt%的水。下表1表示多晶型形式I和現有技術WO2006/090224中公開的白色固體的增重%。
    實施例6：
    固態穩定性研究使用Nagano Science Constant溫度/濕度控制腔室LH-20-11M，LH-21-11M，LTL-200D3CJ-14或LTX-01進行。將樣品置於腔室中並且暴露在25℃/60% RH,40℃/75% RH條件下和/或用氙燈照射條件下。在暴露或照射之後得到的樣品的晶體形式，熱行為，純度和/或重量的變化分別經由XRPD，TG/DTA或DSC，H專利文獻C，微量天平分析來評估。
    發現多晶型形式是穩定的。
    第1圖顯示了WO2006/090224中描述的參考產物的PXRD圖譜。第2圖顯示了多晶型形式I的PXRD圖譜。第3圖顯示了多晶型形式II的PXRD圖譜。
    如比較第1圖、第2圖和第3圖所表示的，多晶型形式I和多晶型形式II均不與WO2006/090224中描述的參考產物對應，這清楚地說明多晶型形式I和多晶型形式II這兩者為不同的新型多晶型形式。
    第1圖表示經由WO2006/090224的實施例1描述的製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的方法獲得的參考產物的PXRD圖譜。
    第2圖表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I的PXRD圖譜。
    第3圖表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II的PXRD圖譜。
    第4圖表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I的IR光譜。
    第5圖表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II的IR光譜。
    由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
    权利要求:
    Claims (12)
    [1] 一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I，其特徵為由Cu-Ka放射線照射所獲得的粉末X-射線繞射圖譜(PXRD)包括2-θ°5.9，9.3，9.8，11.9，13.7，14.3，15.0，17.8，18.2-19.3，19.7，22.6，23.4-24.5和24.9 +/- 0.2位置的主峰。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I，其中，進一步於差示掃描量熱分析(DSC)中，在約169℃展現吸熱現象。
    [3] 如申請專利範圍第1或2項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I，其中，紅外線(IR)光譜(KBr)顯示出2948，1723，1615，1535，1506，1437，1383，1366，1287，1262，1245，1180，1164，1120，1095，1059，1032，992，974，935，918，869，858，828，784，746，732，654和556 +/- 2cm-1位置的吸收譜帶。
    [4] 一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II，其特徵為由Cu-Ka放射線照射所獲得的粉末X-射線繞射圖譜(PXRD)包括2-θ°5.8，9.7，10.5，11.8，12.4，13.5，14.2，14.6-14.9，15.4，17.8，18.2，19.9-20.5，21.2，21.8，23.6，24.1和24.6 +/- 0.2位置的主峰。
    [5] 如申請專利範圍第4項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II，其中，進一步於差示掃描量熱分析(DSC)中，在約167℃至169℃展現吸熱現象。
    [6] 如申請專利範圍第4或5項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II，其中，紅外線(IR)光譜(KBr)顯示出2950，1724，1614，1534，1507，1438，1383，1366，1287，1262，1245，1180，1164，1121，1095，1059，1031，992，974，935，918，869，857，828，784，746，732，654和555 +/- 2cm-1位置的吸收譜帶。
    [7] 一種藥物組合物，係包含申請專利範圍第1至6項中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式以及一種或一種以上藥學上可接受的賦形劑。
    [8] 一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式之用途，係用於作為藥物。
    [9] 一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式或申請專利範圍第7項所述之藥物組合物之用途，係用在製備用於治癒性治療、緩解性治療或預防性治療由5-HT4受體活性媒介的疾病病症的藥物。
    [10] 一種治療由5-HT4受體活性媒介的疾病病症之方法，係包括將有效量的申請專利範圍第1至6項中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式或申請專利範圍第7項所述之藥物組合物投藥於需要這種治療的包括人類在內的動物。
    [11] 一種製備申請專利範圍第1至3項中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式I之方法，係包括從包含乙酸乙酯在內的有機溶劑中再結晶4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸之步驟。
    [12] 一種製備申請專利範圍第4至6項中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸多晶型形式II之方法，係包括將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯並異唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸置於110℃或更高溫度之條件下之步驟。
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    HK1195559A1|2014-11-14|
    BR112013029319A2|2017-01-31|
    CA2836372A1|2012-11-22|
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    CA2836372C|2020-09-22|
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